En 1961, Fuji Precision Industries a modifié sa dénomination en Prince Motor Company (pour la deuxième fois). Deux ans plus tard, en septembre 1963, la S50 Skyline Deluxe (S50D-1) a été présentée, suivie de la Skyline Standard (S50S-1) en avril 1964. Cette dernière constituait la deuxième génération de véhicules et s'est rapidement affirmée comme l'une des voitures les plus prisées au Japon. Elle était équipée du moteur G-1, décliné en versions de 68 ch ou 70 ch (51 kW), une évolution du précédent GA-4. La série S50 proposait une transmission à trois vitesses montée sur colonne ou une transmission à quatre vitesses au sol à partir de février 1965 (exclusivement pour le modèle Deluxe). En juin 1966, une option de boîte automatique à deux vitesses a été introduite pour le modèle Deluxe. En avril 1964, une version moins chère et plus simple, destinée principalement aux conducteurs de taxi et autres professionnels, a été ajoutée. Cette version, baptisée Standard, était également dépourvue de pare-chocs, ce qui la rendait plus courte de 11 cm. La gamme S50 comprenait trois modèles principaux : la S50-1 (1964-1966), la légèrement remaniée S50-2 (1966-1967) et la S50-3 (1967-1968). Tous utilisaient le même moteur, la dernière S57 étant équipée d'une unité plus moderne.

Sur le plan esthétique, la S50-1 arborait des feux stop arrondis et des feux arrière intégrés, avec un clignotant central, rappelant la Ford Galaxie de 1961. Ce changement notable par rapport à la génération précédente semblait refléter une approche similaire adoptée par BMW en 1962 avec sa série Neue Klasse, axée sur la construction de coupés compacts et de berlines de performance abordables.

La S50 était commercialisée sur certains marchés avec la désignation A150. Sur les marchés européens (et dans d'autres marchés d'exportation), elle était également connue sous le nom de PMC-Mikado A150. La S50-2 était également vendue sous le nom de S56SE A190D pour les marchés européens et asiatiques (tels que Hong Kong britannique), équipée du moteur diesel D-6 OHV de 1,9 litre développant 55 ch (56 ch). Ce modèle offrait des niveaux de finition et d'équipement similaires à ceux de la S50S-2. En Europe, les testeurs de l'époque ont souligné la compacité de la voiture (plus proche d'une 1.0 litre que d'une 1.5 litre) et ses performances vives, en grande partie grâce à une vitesse extrêmement basse. L'abondance de l'éclairage de la voiture a également été remarquée, avec des phares doubles, de nombreux feux d'avertissement, et plusieurs éclairages internes. Le comportement routier des voitures a également été salué, ce qui a contribué aux succès de la Skyline à six cylindres en compétition.

En août 1966, Nissan et Prince se sont fusionnés, donnant naissance à la S50, qui est apparue sous le nom de Nissan Prince Skyline. En octobre 1966, la S50-2 a été dévoilée, bénéficiant d'un léger lifting comprenant une nouvelle calandre, des feux arrière rectangulaires, des ajustements intérieurs, ainsi que l'ajout d'un évent d'extraction sur le pilier C. Ce modèle a été commercialisé sous divers noms tels que Prince Skyline, Prince A150 ou PMC A150, selon les différents marchés. Tous les revendeurs « Prince » ont été intégrés aux concessionnaires japonais Nissan/Datsun existants, tout en conservant la dénomination Prince pour devenir le Nissan Prince Store.

En août 1967, la S50-3 a été lancée. Les feux arrière et les clignotants avant ont été élargis pour adopter une forme rectangulaire, bien que le reste de la voiture soit demeuré identique à la série S50-2. La S50-3 a représenté la dernière utilisation du moteur G-1 dans les modèles Prince. De plus, la version Deluxe a été rebaptisée série S57.